Drucker, Habener, Holst y Mojsov: Biología y Biomedicina

Los galardonados han logrado descubrimientos fundamentales para el desarrollo de nuevos fármacos contra la diabetes y la obesidad

El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biología y Biomedicina ha sido concedido a los investigadores Daniel Joshua Drucker, Joel Habener, Jens Juul Holst y Svetlana Mojsov. Su trabajo conjunto ha revelado la función biológica de la hormona GLP-1, producida en el intestino delgado tras la ingestión de alimentos, en el mantenimiento de los niveles de glucosa y en la regulación de la sensación de apetito. El acta del jurado resalta que estos hallazgos «se han aprovechado para desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad«.

«Los descubrimientos de los cuatro premiados han sentado los cimientos biológicos de una auténtica revolución farmacológica. Su trabajo aportó los principales hitos que han orientado el desarrollo de una nueva generación de medicamentos eficaces tanto para tratar a los diabéticos como para disminuir de manera significativa el peso de personas que sufren obesidad y combatir los problemas cardiovasculares asociados a esta enfermedad», afirma Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubiquitinación de Proteínas-MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido) y miembro del jurado.

«Los descubrimientos de los cuatro premiados han sentado los cimientos biológicos de una auténtica revolución farmacológica»

Acta del jurado

Para conocer el germen de estos descubrimientos hay que remontarse a los años 80 del siglo pasado. Tres científicos del Hospital General de Massachusetts, en Boston, unieron esfuerzos para entender el papel de unas hormonas recién descubiertas, llamadas péptidos. Cuando Joel Habener (Universidad de Harvard) logró clonar el gen que codificaba estas hormonas, Svetlana Mojsov (Universidad de Rockefeller, Nueva York), que trabajaba en otro laboratorio del mismo hospital, estudió sus propiedades químicas para tratar de averiguar qué formas podrían tener actividad biológica en los seres vivos. Logró identificar y sintetizar en el laboratorio una de ellas, el péptido GLP-1, demostrando que, en pequeñas cantidades, estimulaba la producción de insulina en el páncreas de las ratas.

GLP-1: una hormona fundamental

Mientras tanto, Daniel Drucker (Hospital Monte Sinaí, Toronto), que era investigador posdoctoral en el laboratorio de Habener, centró sus esfuerzos en comprender de manera más precisa la función que realizaba el GLP-1. Tras muchos experimentos, acabó por deducir que la producción de insulina solo se daba en formas muy cortas del péptido, y únicamente cuando el nivel de azúcar en sangre era elevado.

Por su parte, Jens Juul Holst, desde la Universidad de Copenhague, trataba de entender cómo las hormonas del intestino eran capaces de estimular la secreción de insulina. En su experiencia como cirujano, había comprobado que los niveles de azúcar en sangre de algunos pacientes descendían hasta niveles peligrosos después de pasar por el quirófano, causando hipoglucemia. Parecía claro que se debía a que el intestino estimulaba en exceso la producción de insulina, pero no se conocía el mecanismo preciso que desencadenaba este proceso.

Holst dedicó su tesis doctoral a dilucidarlo, y a principios de los años 1980, junto con su equipo, encontró de manera independiente que el GLP-1 estimulaba la producción de insulina en el páncreas. Aunque ya se conocían otras hormonas que realizaban esta función, los investigadores observaron que el GLP-1, además, inhibía la producción del glucagón, una hormona producida por el páncreas que aumenta el nivel de azúcar en sangre. Esta segunda propiedad les resultó clave, ya que era precisamente lo que necesitaban los pacientes de diabetes tipo 2, y enseguida decidieron comprobar si servía como agente terapéutico. «Realizamos un estudio pionero en el que administramos GLP-1 a pacientes de diabetes tipo 2 mediante una infusión sanguínea, y en cuatro horas fuimos capaces de reducir la glucosa a niveles completamente normales. Fue un auténtico punto de inflexión», recuerda el galardonado en una entrevista realizada tras conocer la concesión del premio.

El siguiente paso consistió en un gran ensayo clínico –publicado en 2002 por ‘The Lancet’– en el que, durante seis semanas, sustituyeron la insulina por GLP-1 en las bombas de infusión de medicamentos que los pacientes de diabetes ya empleaban de manera cotidiana. «Obtuvimos un resultado fantástico: casi curamos la diabetes y conseguimos además que los pacientes bajaran de peso en esas seis semanas, todo ello sin efectos secundarios», apunta Holst. Tres años después, en 2005 se aprobó un medicamento basado en el GLP-1 para tratar la diabetes tipo 2, y desde entonces se han sucedido varios más bajo el mismo principio.

La bajada de peso que obtuvo Holst en su experimento no era casual: en 1996, Drucker había demostrado que el GLP-1 moderaba el apetito de los animales a los que se les administraba, reduciendo su peso. En paralelo, el propio Holst confirmó en humanos el efecto saciante del GLP-1, preparando el terreno para la aprobación en 2014 del primer medicamento contra la obesidad basado en este péptido.

Fármacos eficaces contra la diabetes y la obesidad

El GLP-1 ha supuesto un avance trascendental en el tratamiento tanto de la diabetes tipo 2 como de la obesidad. Para la diabetes ya existían diversos medicamentos, pero, gracias al hecho de que el GLP-1 solo estimula la producción de insulina cuando el nivel de azúcar en sangre es elevado, se reduce drásticamente el riesgo de que este nivel descienda por debajo del límite seguro. Por ello, los pacientes ni siquiera necesitan medir continuamente su nivel de azúcar.

Además, el sobrepeso tiene un impacto negativo sobre la diabetes tipo 2 y, paradójicamente, la gran mayoría de los medicamentos anteriores provocaban un aumento de peso, con lo que su eficacia global era moderada. Con el GLP-1, el propio medicamento ayuda a los pacientes a perder peso y el pronóstico de la enfermedad mejora por partida doble. Por otra parte, en los últimos años se está observando que estos nuevos medicamentos reducen también el riesgo de otras posibles complicaciones de la diabetes tipo 2, como la ceguera, las enfermedades renales o los infartos.

En cuanto a la obesidad, por primera vez se han logrado reducciones de entre el 15 y el 20% en la masa corporal, algo nunca visto con los tratamientos anteriores. Al igual que con la diabetes, los medicamentos basados en el GLP-1 consiguen reducir además los riesgos asociados a la obesidad, como las enfermedades cardiovasculares.

Tratamiento de trastornos neurológicos y adicciones

El jurado ha puesto de relieve que los tratamientos basados en la hormona GLP-1 también han mostrado un gran potencial para combatir enfermedades neurológicas como el párkinson y el alzhéimer, así como trastornos de adicción, cuya eficacia se está investigando en la actualidad. Por un lado, se ha comprobado que los medicamentos basados en la hormona GLP-1 tienen un potente efecto antiinflamatorio, y se cree que por este motivo podrían tener un gran potencial contra enfermedades neurodegenerativas que Drucker está investigando en la actualidad con el equipo que lidera en el Hospital Monte Sinaí de Toronto. «Queremos comprender este mecanismo para comprobar, por ejemplo, si podría ser eficaz para reducir la inflamación en el cerebro y combatir así la enfermedad de Alzheimer y el párkinson. La ciencia aquí es muy prometedora y ya tenemos un gran número de ensayos en marcha que están evaluando si los medicamentos basados en GLP-1 serán potencialmente útiles para estos trastornos. Estoy deseando ver los resultados», señala el premiado.

Holst, por su parte, señala que los fármacos basados en GLP-1 también podrían ser útiles para combatir los trastornos de adicción a las drogas, ya que «tienen un efecto sobre el centro de recompensa del cerebro». Por ello, explica, «de la misma manera que estos tratamientos inhiben la recompensa de la comida para suprimir el apetito y lograr así una reducción de peso, también podrían servir para inhibir la dependencia del alcohol y otras sustancias adictivas».

Drucker confiesa que le gustaría que las nuevas innovaciones en este campo contribuyeran a «abaratar los costes de estos medicamentos y llevarlos a muchos millones de personas que actualmente no pueden acceder a ellos, permitiendo que los beneficios para la salud se extiendan no sólo a los países ricos que pueden permitirse estos fármacos, sino a personas de todo el mundo».

Los hallazgos de los cuatro premiados se complementan con los descubrimientos de Douglas Coleman y Jeffrey Friedman sobre el papel de otra hormona, la leptina, en la regulación del apetito y el peso corporal, que ya fueron reconocidos en 2013 por el Premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina en su quinta edición.